Историята Quake 4 започва там, където свършва Quake 2 или броени минути след смъртта на извънземния водач, Макрон.

Земята е под обсада от извънземна раса. Строгите са кибернетични войни – механична рамка и разлагащи се парчета плът, стабилизиращи себе си чрез систематично унищожение на други видове и цивилизации. В отчаян опит да издържат мощната атака над Земята, армада от най-добрите земни военни част е изпратена на планетата на строгите. Първоначалната атака е почти напълно отблъсната, но един самотен войник успява да проникне в базата на строгите, да деактивира планетарната им защитна система и да убие върховния им водач – Макрон. Но този подвиг не слага край на войната, дори напротив, ядосва извънземните още повече.

Строгите се реорганизират бързо. Обаче, без планетарна защита, силите на Земята могат да направят пълна и финална атака над извънземната планета. Този път обаче няма да сте абсолютно сами. Ще влезете в ролята на Матю Кейн - елитен член на подразделението Райно, и част от следващата нападателна вълна на Земята. Армия от войници ще се борят заедно с вас. В играта са намерили място почти всички познати от Quake 2 оръжия, плюс няколко нови и модифицирани такива, редица превозни средства, както и куп други неща, които не бихте искали да пропуснете.